Numerosi ritrovamenti archeologici, attualmente conservati presso il "Museo Leone" di Vercelli ed il "Museo di antichità" di Torino, fanno risalire il primo insediamento al I e II secolo d.C.

Con la cittadinanza romana concessa definitivamente da Giulio Cesare (49 a.C.) con tutti i diritti civili e politici di ROma, si ebbe un notevole progresso e uno sviluppo urbano. I Romani, con la loro opera di colonizzazione, diedero molta importanza alle vie di comunicazione. Costruirono e potenziarono numerose strade e proprio lungo una di queste sarebbe sorto Palazzolo.

Attraverso il territorio boschivo, silva palazolascam, passava una strada romana che portava da Torino a Pavia (Taurinis-Ticinum) diretta verso le Gallie che seguiva in qualche modo il corso del fiume e sulla quale sorgeva un mutatio per il cambio dei cavalli. Una leggenda vuole che esistesse una città, Cestae, poi scomparsa a causa di incursioni barbariche o per alluvioni del Po, proprio nel territorio tra Palazzolo e Fontanetto Po.

Il più antico documento che ufficiale che cita Palazzolo è un diploma dell’Imperatore Ottone III del 7 maggio 999 che elenca alcuni possedimenti concessi alla Chiesa di Vercelli. L’Imperatore Corrado il Salico fece donazione di terre anche all’Abbazia di San Pietro in Ciel d’Oro di Breme e gli stessi monaci fondoro a Palazzolo un monastero del quale si ebbero tracce fino nel XVIII secolo.

Verso il 1200 il paese fu fortificato con una cinta di mura basse e per accedervi occorreva passare tra due porte: una a Sud verso il Po e l’altra a Nord verso il Bosco di Roletto, ciò che restava dell’antica selva.

Il paese intanto era passato da possedimento della Chiesa a possedimento del Comune di Vercelli e i Marchesi del Monferrato. In paese era stato costruito un castello del quale non restano che dei toponimi.

Nel 1287 un cataclisma causò lo spostamento verso Sud del fiume Po, le cui acque andarono a lambire le colline del Monferrato, barriera naturale.

II fiume, che prima scorreva nelle vicinanze del borgo, lascio con il vecchio alveo un vasto territorio e ciò causò una annosa lite con il Monastero di Rocca delle Donne per il suo possesso. Questo territorio in precedenza era proprietà delle Monache di Santa Maria Maddalena di Casale, il cui Monastero sorgeva proprio sulla collina antistante.

Il processo che ne derivò durò per lunghissimo tempo, ma alla fine, nel 1388, la Comunità di Palazzolo ebbe la meglio e si vide arricchire di una vasta porzione di territorio.

Le sue vicende storiche, a partire dal 1435, seguirono nei secoli quelle dei marchesi del Monferrato e dei Gonzaga di Mantova.

La marchesa Anna d’Alençon nel 1520 concessi gli Statuti Comunali. In quel periodo le piccole borgate di Linaro, Gonzano e Cuccinengo, di cui rimangono solo i toponimi, furono unite al comune.

Nel 1595 il duca Vincenzo I Gonzaga eresse Palazzolo in marchesato e lo concesse a Curzio e Luigi Gonzaga, del ramo cadetto.

L'inizio del XVII secolo vide un periodo buio per la Comunità, sia per la guerra di successione del Monferrato, sia per la diffusione della peste.

Con il passaggio degli eserciti belligeranti si ebbero spoliazioni e rovine, fino a quando nel 1616-17 l’esercito savoiardo ed i suoi alleati misero a ferro e fuoco il paese.

Nel 1621 il paese passò al marchese Nicolò della nobile famiglia Tassoni Estense di Ferrara, che ne ebbe giurisdizione fino all’avvento di Napoleone.

Ancora per tutto il ‘700 vari eserciti passarono ed occuparono il territorio. Poi i francesi, nel 1705 occuparono Palazzolo che vi rimasero, dopo essere stati scacciati ed esser ritornati nel periodo, fino all’inverno del 1799-1800.

In questo periodo, Palazzolo fu occupata da 80 cavalleggeri austriaci che restarono sul posto per vari mesi. Furono momenti durissimi per la popolazione, la quale doveva mantenere questi soldati ed i loro cavalli mentre era in corso un’epidemia di peste bovina, penuria di generi alimentari, raccolti scarsi dovendo rifornire anche la fortezza di Alessandria di fieno.

Con la ripresa della guerra, nella primavera del 1800, gli austriaci se ne andarono.

Le vicende che seguirono videro tutto il Piemonte passare al nuovo Stato francese fino all’annessione definitiva all’Impero napoleonico.

In quegli anni ciò che restava delle antiche mura fu abbattuto, così anche le due porte per l’accesso al borgo.

Seguirono anni di relativa calma con la restaurazione ed il ritorno dei Savoia.

Allo scoppio della prima guerra di indipendenza, diversi palazzolesi vi presero parte e due di essi morirono combattendo: Eusebio Curino nella battaglia di Santa Lucia (Verona) nel 1848 e Celestino Gallo nella battaglia di Novara nel 1849.

Nel 1862 con decreto reale di Vittorio Emanuele II, al nome del paese fu aggiunto il suffisso Vercellese, per distinguerlo da altri paesi italiani con lo stesso toponimo.

Nella prima guerra Mondiale caddero ben 57 palazzolesi mentre nella seconda 12 furono i militari caduti e dispersi, ricordati nel bel monumento bronzeo opera dello scultore milanese Eugenio Pettenello.

Nell’ultimo conflitto perirono anche i partigiani Silvio Bondesan, Giovanni Ferraris ed Elio Turolla ed altri combattenti. Nei campi di concentramento nazisti ricordiamo Missene Bondesan ed Andrea Picco.

Negli ultimi anni (1994 e 2000) due grosse alluvioni del Po, che sconvolsero il Piemonte, portarono danni anche a Palazzolo. Specialmente quella del 2000 distrusse l’edificio dell#ex Colonia Elioterapica sorta nel 1935.

Al tempo della sua distruzione l’area era utilizzata come centro ricreativo estivo ed era molto amata dai palazzolesi.

Nel 2001 l’aereo in cemento armato, ex doccia e simbolo della Colonia, venne trasportato nel giardino all’entrata Sud del Paese per evitarne la distruzione.